Region Syddanmark består af 22 kommuner, hvoraf de 3 folkerigeste er Odense,
Esbjerg og
Vejle med
befolkningstal hhv. ca. 187.000, 114.000 og 105.000 indbyggere. Fanø Kommune har regionens laveste indbyggertal med ca. 3.000 indbyggere. 3 af regionens 22 kommuner blev ikke sammenlagt med andre kommuner ved den seneste kommunalreform: Odense, Fredericia og Fanø.
Med et befolkningstal på ca. 1,2 mio. er Region Syddanmark Danmarks tredjestørste region efter Hovedstaden (1,7 mio.) og Midtjylland (1,27 mio.). Regionen er arealmæssigt Danmarks næststørste med 12.191 km², kun overgået af Region Midtjyllands 13.142 km².